O astronauta americano Charles "Chuck" Baker aterrissa no Planeta 51 com a certeza de que é o primeiro homem a pisar ali. Mas, para sua surpresa, descobre que o local é habitado por pequenos seres verdes que vivem felizes com suas famílias num ambiente que remete à própria América dos anos de 1950. O único temor desses habitantes é um dia ter seu livre e tranquilo planeta invadido por alienígenas. Um igual ao Chuck! Agora, na companhia de seu robô "Rover" e com a inesperada ajudade de um residente, Lem, Chuck tenta recuperar sua nave e voltar para casa.